Instituut voor Neuropathische Pijn

Home > Algemeen > Wetenschap > PEA beinvloedt de PPAR alfa receptor: doordringen tot de kern van de pijn

PEA beinvloedt de PPAR alfa receptor: doordringen tot de kern van de pijn

imga0001.jpgEen van de verklaringen van het PEA- (palmitoylethanolamide) werkingsmechanisme is dat de stof PEA de PPAR-alfa beinvloedt. Dit is een bijzonder soort receptor, een zogenaamde celkernreceptor (nucleaire receptor) met een moeilijke naam dus: peroxisome proliferator-activated receptor α.

Hiernaast zien we een afbeelding die duidelijk maakt hoe palmitoylethanolamide de PPAR receptor beinvloedt. Eerst dringt PEA door de vettige celmembraan heen. In het celplasma is via de ribosomen het PPAR alpha complex gemaakt. Tevens is er een NF-kappa-beta synthese en deze beide moleculen linken met elkaar. 

Vervolgens verbindt dit complex zich met het DNA en beinvloedt het aflezen van een aantal genen, waardoor een aantal ontstekingsmediatoren in hun synthese geremd worden. Zo ontstaat de ontstekingsremmende werking van PEA. 

De kern van de pijn: nucleaire receptor

Begin jaren 90 zijn de nucleaire receptoren ontdekt, waartoe ook de PPAR alfa receptor behoort.[1][2] Naar deze receptor werd gezocht, omdat wetenschappers met moleculen werkten die het gehalte van het vet in het bloed verlaagden, die de vetverbranding beinvloedden en de aanmaak bevorderden van de zogenaamde peroxisomen.[3][4][5]

De PPAR receptor heeft dan ook zijn naam te danken aan het feit dat bepaalde stoffen aanmaak (Proliferatie) van de peroxisomen (Peroxisome) stimuleren (Activated) door zich te binden aan deze Receptor: PPAR.

Peroxisomen zijn blaasjes in de cel, vooral in de levercellen, die waterstofperoxide bevatten. De waterstofperoxide in de blaasjes breekt giftige stoffen af zoals bijvoorbeeld alcohol. PPAR’s hebben vele functies, en worden wel ‘sensoren voor stress-situaties’ genoemd.[6] Moleculen die de functies van PPAR beinvloeden zijn dan ook zeer interessant.

PEA beinvloedt PPAR-alfa

Een van de taken van PPAR-alfa is dat deze receptor ontstekingsreacties reguleert.[7] Aangezien uit klinisch en laboratoriumonderzoek is gebleken dat PEA een ontstekingsremmend effect heeft, hebben Italiaanse onderzoekers een laboratoriumstudie gedaan met de vraag of PEA PPAR-alfa beinvloedt. In een experiment met ratjes bleek inderdaad dat PEA aangrijpt op de PPAR-alfa receptor.[8] Bij ratjes die geen PPAR-alfa hadden, en waarbij een ontsteking werd veroorzaakt, had PEA geen effect op de ontsteking. Dit suggereert dat het ontstekingsremmende effect van PEA via PPAR-alfa verloopt. Uit een ander experiment met allergische huidontsteking bij ratjes bleek dat PEA de natuurlijke ontstekingsremmer is.[9] Het mechanisme van de ontstekingsvermindering is uitgebreid. PPAR stimulatie zorgt voor onderdrukking van aanmaak van INF-gamma en IL-17 door CD4+ T helper-cellen (immuuncellen), en dat lymfocyten (witte bloedlichaampjes) in minder grote getale naar de plaats van ontsteking toe migreren, door o.a. remming van ontstekingsmoleculen (chemokines).[10]

En niet alleen het onderdrukken van de ontstekingsreactie van PEA via PPAR-alfa is het enige effect. Ook blijkt dat PPAR-alfa door stimulatie van PEA een duidelijk pijnstillend effect heeft in verschillende pijnmodellen.[11] Het aanzetten van genen die ervoor zorgen dat de uitstoot van ontstekingsstimulerende moleculen wordt onderdrukt, is een kwestie van uren. PEA via het PPAR-alfa mechanisme echter, heeft een direct pijnstillend effect. Uit het pijnexperiment blijkt dat PEA en PPAR-alfa gekoppeld een direct effect hebben op de kaliumkanalen van de zenuwen.

Neuroprotectief effect via PPAR-alfa

Het zenuwbeschermende effect van PEA is al eerder aangetoond. Dat dit mechanisme via (ook) PPAR-alfa verloopt werd door Duitsers in een laboratoriumstudie aangetoond. PEA werd gebruikt om te testen hoe een stukje hersenweefsel reageert op deze stof.[12] Het blokkeren van deze receptor met een andere stof, bleek het beschermende effect teniet te doen.

In een rattenstudie bleek een verhoging van PEA in de hersenen ook het geheugen te verbeteren.[13]

Een mooie review is hier te lezen hoe PEA en zijn analogen PPAR beinvloedt.[14]

David J. Kopsk, prof. dr. Jan M. Keppel Hesselink, artsen, Januari 2011

Referentie

[1] Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W. | Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. | Cell. | 1992 Mar 6;68(5):879-87.

[2] Issemann I, Green S. | Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators. | Nature. | 1990 Oct 18;347(6294):645-50.

[3] Reddy JK, Krishnakantha TP. | Hepatic peroxisome proliferation: induction by two novel compounds structurally unrelated to clofibrate. | Science. | 1975 Nov 21;190(4216):787-9.

[4] Lalwani ND, Alvares K, Reddy MK, Reddy MN, Parikh I, Reddy JK. | Peroxisome proliferator-binding protein: identification and partial characterization of nafenopin-, clofibric acid-, and ciprofibrate-binding proteins from rat liver. | Proc Natl Acad Sci U S A. | 1987 Aug;84(15):5242-6.

[5] Lalwani ND, Fahl WE, Reddy JK. | Detection of a nafenopin-binding protein in rat liver cytosol associated with the induction of peroxisome proliferation by hypolipidemic compounds. | Biochem Biophys Res Commun. | 1983 Oct 31;116(2):388-93.

[6] Yessoufou A, Wahli W. | Multifaceted roles of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) at the cellular and whole organism levels. | Swiss Med Wkly. | 2010 Sep 15;140:w13071. doi: 10.4414/smw.2010.13071.

[7] Kostadinova R, Wahli W, Michalik L. | PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. | Curr Med Chem. | 2005;12(25):2995-3009.

[8] Lo Verme J, Fu J, Astarita G, La Rana G, Russo R, Calignano A, Piomelli D. | The nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-alpha mediates the anti-inflammatory actions of palmitoylethanolamide. | Mol Pharmacol. | 2005 Jan;67(1):15-9. Epub 2004 Oct 1.

[9] Petrosino S, Cristino L, Karsak M, Gaffal E, Ueda N, Tüting T, Bisogno T, De Filippis D, D'Amico A, Saturnino C, Orlando P, Zimmer A, Iuvone T, Di Marzo V. | Protective role of palmitoylethanolamide in contact allergic dermatitis. | Allergy. | 2010 Jun 1;65(6):698-711. Epub 2009 Nov 11.

[10] Straus DS, Glass CK. | Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms. | Trends Immunol. | 2007 Dec;28(12):551-8. Epub 2007 Nov 5.

[11] LoVerme J, Russo R, La Rana G, Fu J, Farthing J, Mattace-Raso G, Meli R, Hohmann A, Calignano A, Piomelli D. | Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | J Pharmacol Exp Ther. | 2006 Dec;319(3):1051-61. Epub 2006 Sep 22.

[12] Koch M, Kreutz S, Böttger C, Benz A, Maronde E, Ghadban C, Korf HW, Dehghani F. | Palmitoylethanolamide protects dentate gyrus granule cells via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. | Neurotox Res. | 2011 Feb;19(2):330-40. Epub 2010 Mar 11.

[13] Mazzola C, Medalie J, Scherma M, Panlilio LV, Solinas M, Tanda G, Drago F, Cadet JL, Goldberg SR, Yasar S. | Fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition enhances memory acquisition through activation of PPAR-alpha nuclear receptors. | Learn Mem. | 2009 Apr 29;16(5):332-7. Print 2009 May.

[14] O'Sullivan SE. | Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors. | Br J Pharmacol. | 2007 Nov;152(5):576-82. Epub 2007 Aug 20.