Despite the increasing number of registered analgesics for neuropathic pain, treating patients remains a conundrum due to poor activity of most available drugs and the occurrence of adverse drug reactions. Classical antidepressants are effective in relieving neuropathic pain, and most and the best evidence being available for amitriptyline.

Furthermore, in animal models for neuropathic pain, topical amitriptyline reduce thermal hyperalgia, mechanical allodynia, and analgesic effects can be demonstrated of perineural and transcutaneous amitriptyline administration. In our clinic we developed a superior 5% amitriptyline cream in a special developed INP base in order to treat neuropathic pain.

Amitriptyline cream for neuropathic pain 

Only few patients have been treated topically with formulations carrying amitriptyline. In a case report describing severe pain due to erythromelalgia, a topical gel containing amitriptyline and ketamine in low concentrations relieved pain considerably.^[1]

The pain in erythromelalgia may be caused by relative hypoxia despite the high rate of blood flow to the limb, because of the inability to properly extract or use oxygen (as in inflammatory conditions, mitochondrial dysfunction, or toxic exposure), or by severe inflammation or small-fiber dysfunction. All these mechanisms may contribute in each case, making treatment even more complex; hence, patients often require a rational multidrug strategy to control the pain. 

The result of prescibing the combined gel was:

We prescribed a combination of topical 1% amitriptyline hydrochloride and 0.5% ketamine hydrochloride to be applied up to 4 or 5 times daily. Two days after this treatment was initiated, the patient reported "spectacular improvement" in her symptoms after applying the combination medication twice daily. She had slept through the night for the first time in 2 years. She had walked through a large shopping mall for 8 hours with her mother. She and her mother were thrilled with the response and said it was the best medication she had tried. They estimated that the symptoms had improved 90%. At follow-up 2 months later, the patient reported that, before going to school, she applied the gel to her hands and feet. This permitted her to engage in the normal activities of the school day.

Amitriptyline and ketamine cream for neuropathic pain

A few studies in the field of neuropathy on the effect of a cream that amitryptiline and ketamine is added. A double-blind controlled trial with 92 patients showed no direct impact as compared to placebo (2 days after).

In this study, however, that the 11 patients who went through the combination of cream 2% amitriptyline and 1% ketamin, or had effect after 3 to 7 days. However, the patients knew that they used the combination cream. [R = 15983466] These results were consistent with an earlier pilot study. [R = 12966259] 

In an open follow-up study the clinical effects remained after a longer period of treatment. ^[2] 

An other case report described a clear analgesic effect of a cream consisting of amitriptyline 2.5% and ketamin 0.5% in proctodynia, which was resistant to various other anagesics.^[3]

Amitriptyline gel in pulpitis 

WILL BE TRANSLATED SOON 

Amytriptyline in gelvorm is in een andere studie naar pijnlijke pulpitis (ontstoken tandholte) effectief gebleken. In deze dubbel blind opgezette studie kregen alle 56 patienten eerst 2 injecties lidocaine. Hierna werden de patienten verdeeld over twee groepen: de actieve groep met 0,2 ml 2% amitryptilinegel en de tweede groep een placebogel. Na 9 minuten ervoeren de 92,5% van de patienten uit de actieve groep een pijnvermindering op de VAS score, terwijl dit in de placebogroep maar 13,5% was.^[4]

De amitryptilinegel bestond uit 2% amityptiline, CMC (Carboxymethylcellulose Sodium) een stabilisator en en Tragacant, een gom ook gebruikt wordt om in te dikken.

Alleen amitriptyline geen effect 

In een andere dubbelblinde studie met 35 patienten bleek echter dat alleen amitriptyline 5% geen effect had op neuropathische pijnen. Lidocaine 5% had wel een klein effect.^[5] De creme was gemaakt door amitriptyline of lidocaine in steriel water op te lossen voordat het gemixed werd met Poloxamer 30% samen met lecithinisopropyl mysteraat. Een conclusie van de auteurs was:

Combining 2 or more agents in topical formulations may be needed to improve efficacy for treating these pain conditions.

Amitriptyline bij gezonde vrijwilligers

Ondanks het feit dat in dubbelblinde studie amytriptilline geen effect had bij neuropathische pijnen, bleek dat deze stof uit een experiment met gezonde vrijwilligers duidelijk pijnstillende effecten had. 14 vrijwilligers kregen 4 verschillende cremes opgesmeerd: placebo, 10 mmol/l, 50 mmol/l en 100 mmol/l (2,77%) van amitriptyline. Met een botte naald van 14-G werd de analgesie van de creme getest. Het bleek dat de twee hoogste concentraties duidelijk een pijnstillende werking hadden op de VAS-score.^[6] Uit dit onderzoek bleek ook dat amitriptyline uitvlokt bij al 1% water in de creme. Dit zou het effect van amitryptiline duidelijk doen verminderen. Het vehicel dat gebruikt is in deze creme is dezelfde als in de studie naar lidocaine bij postherpetische neuralgie.^[7]

Een andere studie die dezelfde soort vehikel heeft gebruikt onderzocht amitriptylinecreme op de verschillende sensaties van de huid ten opzichte van EMLA creme en alleen de vehikel.^[8] Amitriptylinecreme had een milde en kortdurende vehoging van de pijngrens voor aanraking en mechanische druk. De vrijwilligers voelden bij een lagere temperatuur aan dat het een impuls koud was (AMI₂₅: 23.5°C, AMI₅₀: 21.8°C, AMI₁₀₀: 22.6°C en EMLA: 20.3°C vergeleken met zoutoplossing: 27.5°C en vehikel: 27.1°C). Pijnlijke hitte werd eerder aangegeven, dan de controleplekken (AMI₂₅: 40.7°C, AMI₅₀: 40.1°C, AMI₁₀₀: 40.1°C en EMLA: 42.8°C vergeleken met zoutoplossing: 43.4°C en vehikel: 43.8°C). De auteurs eindigen met:

Because the transdermal formulation of amitriptyline that we used in the current study seems not to be applicable in the clinical context, creating an acceptable formulation is a necessary step for a future development.

Werking van amitriptyline

De pijnvermindering van amitriptyline berust waarschijnlijk op het blokkeren van de voltage afhankelijke natriumkanalen van de zenuw, zodat de zenuw minder eenvoudig signalen doorgeeft.^[9][10] Ook blokt amitriptyline de voltage afhankelijke calcium kanalen,^[11], kaliumkanalen,^[12] en hebben of een stimulerende of een blokerend effect op de calciumkanalen, afhangelijk van de dosering.^[13] Ook is amitriptyline een alfa-2-agonist,^[14] heeft een antagonistische werking op de NMDA-receptor,^[15] en heeft invloed op opiaatreceptoren.^[16]

De pijnstillende werking blijkt bij amitriptyline langer aan te houden dan bij bupivacaine wanneer de stof wordt ingespoten.^[17] En ook transdermaal heeft amitriptyline ook een langer pijnstillend effect dan lidocaine gemeten bij de rat met de volgende concentraties: amitriptyline 50, 100, and 500 mM.^[18]

Versie august 2010; Auteurs: Prof.dr. Jan M. Keppel Hesselink en Drs David J. Kopsky, artsen  

Referenties