While using glyceryl trinitrate spray in this study, we observed a statistically significant reduction in pain score values (SF-MPQ, VAS, PPI and Lickert scale) in patients using the spray in comparison to placebo.

After simple nocturnal application of spray, most of the patients who obtained benefits reported that the analgesic effect lasted through out the following day, until the next application of spray.

Some patients reported an increased exercise threshold and most patients reported uninterrupted sleep at night. We speculate that the improvement in pain and burning sensation demonstrated with GTN spray in our study may be associated with the increased generation of NO (nitric oxide); prompting vasodilation with secondary improvement in micro-vascular blood flow. ^[1]

In een tweede studie vonden ze vergelijkbare resultaten. Ook de geleidingssnelheid in de zenuwen nam door de spray toe ^[2] 

Omdat we bij neuropathische pijn vaak met de handen in het haar zitten, lijkt deze toepassing er één die we op de radar mogen hebben, in ieder geval waar we met de rug tegen de muur komen te staan. Maar misschien niet alleen dat. Lees maar verder.

Misschien boeiend om ook de Japanners die op dit gebied pionierden aan het woord te laten. Omdat dit voor onze Nederlandse collega artsen ook erg boeiend is hebben we de casus wat uitgebreider beschreven hier.

De Japaners beschreven een 39 jarige man met ernstige pijnen sinds 6 jaar die op geen enkele normale anti-pijn medicijn reageerde. 

Although we treated him with a total of 15 drugs such as tricyclic compounds, anticonvulsants, mexiletine, vitamin B12, prostaglandins, antithrombotic agents and/or topical capsaicin, his pain was resistant. We then decided to try him on NTG spray (4.5 mg) therapy. This began to improve his pain, burning sensation and numbness in the lower extremities within 3 min; pain was dramatically improved from 6 to 2 in 15 min on a 10- cm visual analogue scale. The efficacy of the NTG spray lasted > 48 h.  

Ook nitroglycerinepleisters zijn toegepast bij neuropathische pijn! ^[3] 

De studie door Yuen et al. (2002)

Yuen en zijn onderzoeksgroep zijn verbonden aan Diabetes behandelcentra in Groot Brittannië. Zij behandelden met isosorbide dinitraat (ISDN) spray of met placebo 22 patiënten met ernstige diabetische neuropathische pijnen gedurende perioden van 4 weken. De effecten waren significant beter voor de nitrobaat spray:

ISDN spray reduced overall neuropathic pain (P = 0.02) and burning sensation (P = 0.006). No treatment difference was observed with other sensory modalities (hot/cold sensation, tingling, numbness, hyperesthesia, and jabbing-like sensation). At study completion, 11 patients (50%) reported benefit and wished to continue using the ISDN spray, 4 (18%) preferred the placebo spray, and the remaining 7 (32%) were undecided. 

De patiënten behandelden zichzelf met de spray voor het naar bed gaan, en bespoten beide pijnlijke voeten. De bijwerkingen waren uitermate mild. Twee patiënten ontwikkelden milde voorbijgaande hoofdpijn, dat was het enige. In de grafiek hiernaast de effecten op de pijn. We zien dat placebo bij deze ernstige pijn niets doet, terwijl de ISDN spray de pijnscore binnen 2 weken duidelijk vermindert. De ervaringen van de patiënten waren positief en die verwoorden we hier:

All of our patients had continuous pain, worse nocturnally at baseline, and were previously unresponsive or intolerant to simple analgesics, antidepressants, anticonvulsants, or other pain-relieving measures. In addition to pain, all but two patients described unpleasant sensory symptoms such as "walking on pebbles."

The worst-affected patients were more or less housebound and were unable to cope with daily chores due to the debilitating pain and sleep deprivation. Following nocturnal application of the spray, most of the patients who obtained benefit reported that the analgesic effect lasted through the following day, up until the next application of the spray.

Some patients reported an increased exercise threshold, and one patient reported uninterrupted sleep at night, something she had not experienced for several years because of her painful neuropathy. 

Kortom, deze weinig bekende behandeling is de moeite waard van het proberen. Effectiviteit met weinig bijwerkingen is bij de medicamenteuze behandeling van neuropathische pijnen een absolute winst!

Conclusie van dit onderzoek

Bij ORES menen we dat een medicamenteuze behandeling van neuropathische pijnen met weinig bijwerkingen een zinvolle instap behandeling kan zijn. We sluiten daarmee aan bij de visie van de auteurs, die we hier integraal citeren:

We conclude that ISDN spray may be a new and useful addition to the management of patients with painful diabetic neuropathy with burning sensory symptoms. Our pilot study has shown that ISDN spray reduced pain and was associated with improvements in sleep, mobility, and mood. Although it may not be effective in all patients with diabetic peripheral neuropathy, it could be tried before resorting to other pharmacological agents, many of which may cause unpleasant side effects.

Naschrift door Yuen et al

Deze bevindingen bleken aan te slaan en veel dokters wilden ermee werken. Maar de ISDN spray bleek in Groot Brittannië niet meer beschikbaar te zijn. Yuen et al onderzochten toen de werkzaamheid van een nitraat pleister op de voeten, met een stof die hetzelfde is waar de Indiërs mee werkten: glyceryl trinitraat (GTN) pleisters. 

Ze melden het volgende:

Since publication and the unavailability of ISDN, we have reverted to using GTN patches. A total of 18 patients (10 men, 15 with type 2 diabetes, age 57 ± 2.3 years [mean ± SD]) have now been treated. We present the following observations from our experiences with these patients. However, it should be stressed that this is not a placebo-controlled study.

Our clinical practice is to prescribe a 5-mg patch to be applied to the dorsum of one foot in the early evening, which is to be replaced with a new patch by the patient the following evening. The rationale behind this was to avoid headaches from prescribing too large a dose at the outset. If no headache occurred after several days we recommended the patients to use one 5-mg patch on each foot.

If this produced headaches, then the patients are instructed to halve the patch and apply 2.5 mg to each foot.

Among the 18 patients, 8 (44%) reported reduction in pain and wished to continue using the patches. Of the subjects who noted an improvement, it occurred with the first or second application or within the first week.

Two patients had to discontinue using the patches; one because of headache and the other due to a skin rash, but both had reported definite benefit.

There were no other systemic adverse events reported.

Thus, similar to the ISDN spray, GTN patches are helpful in some patients with painful diabetic peripheral neuropathy.

Cave interactie:

Gelijktijdig gebruik van sildenafil is gecontra-indiceerd vanwege versterking van het hypotensieve effect en het risico van cardiovasculaire complicaties. 

In Nederland: off label use

Er is in Nederland een creme die op de voeten gesmeerd kan worden. Daarbij moet de arts zich wel realiseren dat hij dan off label use voorschrijft. Daarbij geldt dat hij wetenschappelijk aannemelijk moet maken dat wat hij doet zinvol is. Om dat mogelijk te maken voor patiënten hebben we deze informatie verzameld. 

Het lijkt het handigst om hier gebruik te maken van de creme die we hebben: Isosorbidedinitraatvaselinecrème FNA: Crème. Bevat per gram: isosorbidedinitraat 10 mg (1%); bevat tevens cetomacrogolwas, lactose, vloeibare paraffine, propyleenglycol en witte vaseline (Cremor isosorbidi dinitratis vaselini 1%). 

Insiders naschrift

Naschrift i.v.m. de studie uit India (2009). Voor insiders boeiend dat ook de neurofysiologie verbeterde:

In median motor nerve, initial mean distal latency and mean amplitude related to distal were 4.51 ± 0.10 and 7.75 ± 0.35, respectively, which improved statistically significantly (p < 0.001) up to 3.96 ± 0.10 and 9.47 ± 0.31, respectively in group A. In ulnar motor nerve, initial mean amplitude related to distal was 4.72 ± 0.31, which increased significantly to 7.74 ± 0.13 at p < 0.001 in group B. In group C, median motor nerve mean distal latency was 4.52 ± 0.13 at the beginning of study, which came down to 4.16 ± 0.10 showing statistical improvement at p < 0.05. No other findings related to motor and sensory nerve latency, amplitude and conduction velocity showed improvement in any of the four groups. The numbers needed to treat (NNT) calculated on VAS as pain parameters came out to be 7, 5 and 4 for sodium valproate, GTN and their combination, respectively, at lower 95% CI and upper 95% CI. 

Off label use

We citeren om compleet te zijn:

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en de Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGZ) zijn zich ervan bewust dat artsen geneesmiddelen in een enkel geval 'off label' voorschrijven. Het CBG en de IGZ keuren dit niet principieel af, maar zijn wel van mening dat een arts in dat geval aannemelijk moet kunnen maken of het gebruik van het betreffende medicijn in die situatie verantwoord is. Off-label gebruik betekent het voorschrijven van een geneesmiddel voor een indicatie (toepassing) waar het middel niet voor is geregistreerd. Als een arts het off-label voorschrijven van een geneesmiddel niet kan onderbouwen, dan keuren het CBG en de IGZ dit af. Off-label gebruik kan dus aanvaardbaar zijn, maak ook verkeerd worden toegepast. 

Verdere Bronnen:

Nitroglycerin spray rapidly improves pain in a patient with chronic painful diabetic neuropathy.M. Higa, N. Takasu, T. Tamanaha, K. Nakamura, M. Shimabukuro, T. Sasara* and M. Tawata Second Department of Internal Medicine and *Department of Anaesthesiology, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus, Okinawa, Japan. Diabetic Medicine 2004  , 21 , 1051–1058  

Yuen KCJ, Baker NR, Rayman G. Treatment of chronic painful diabetic neuropathy with isosorbide dinitrate spray. Diabetes Care 2002; 25: 1699–1703.  

Letters: ObservationsLetterGlyceryl Trinitrate Patches as an Alternative to Isosorbide Dinitrate Spray in the Treatment of Chronic Painful Diabetic NeuropathyGerry Rayman, MD, FRCP, Neil R. Baker, BSC and Singhan T.M. Krishnan, MRCP Diabetes Care 26:2697-2698, 2003

Auteurs: prof.dr. Jan M. keppel Hesselink, MD, PhD en Drs David J. Kopsky, MD. Versie Augustus 2009  

Referenties