Ketamine INP-creme voor ernstige pijnen 

In ons instituut hebben we een speciale creme ontwikkeld om ernstige pijnen te behandelen via de huid, op basis van ketamine. Elke arts kan bij ons ( Dit e-mail adres is beschermd door spambots, u heeft Javascript nodig om dit onderdeel te kunnen bekijken ) een aanvraag formulier opvragen, zodat onze apotheker voor u de creme kan afleveren. 

Ketamine is een pijnstillend middel dat in de jaren 70 van de vorige eeuw is ontwikkeld. Het geven van ketamine met infusen levert wel pijnstilling op, maar kan ook veel bijwerkingen veroorzaken, vooral bij de hoge doseringen die anesthesisten gebruiken.

Het toedienen van ketamine via de huid bij centrale neuropathische pijn, met de zogenaamde iontoforese procedure, is onwerkzaam (volgens de enige klinische studie die ooit op dat gebied gepubliceerd is), terwijl de kosten wel erg hoog zijn. Deze iontoforetische methode word tin ziekenhuizen door anesthesisten toegepast.

Uit ons onderstaand betoog zal blijken dat een simpele en goedkope ketaminecreme 10% wel effectief pijnstillend is, en dat deze pijnstillende creme zonder bijwerkingen ook gewoon thuis gegeven kan worden.

De ketamine creme die we ontwikkelden wordt inmiddels ook door een enkele neurologen en anesthesiten in Nederland voor patienten met veel pijn met succes ingezet. De creme maakt onderdeel uit van de missie van ons instituut: bijwerkingsarme pijnstilling is een recht van de patient, en met name ook voor ouderen! onze ketamine creme zit in een speciale basis, waardoor de werkzaamheid optimaal is, de INP basis. Daarin hebben we ketamine en een aantal andere pijnstillende stoffen opgelost.

Racemisch ketamine als analgeticum 

Er is inmiddels een zeer ruime hoeveelheid literatuur beschikbaar over de analgetische werkzaamheid van het racemisch ketamine (dat bevat links en rechtsdraaiend ketamine). De doseringen voor pijnvermindering zijn beduidend lager dan die van anesthetische doseringen zoals die door de anesthesist binnen het ziekenhuis ingezet worden.

De effecten van ketamine in diermodellen voor neuropathische pijn zijn zeer duidelijk en goed gedocumenteerd.^[1][2][3] Gecontroleerde klinische studies naar de waarde als analgeticum bij neuropathische pijnen zijn al sinds 15 jaar bekend. ^[4][5]

Sinds die eerste twee studies uit 1994/1995 zijn er vele studies verschenen die de werkzaamheid en veiligheid van ketamine ondersteunen als een analgeticum, we noemen er een paar:

1. Een bolus voor de operatie leidt tot minder postoperatieve pijn.^[5][7]
2. Lage dosis subcutane infusen verminderen pijn bij kanker ^[8] 
3. Lage dosering parenteraal ketamine vermindert moeilijk behandelbare pijnen bij neuropathische syndromen.^[9][10][11]
4. Orale ketamine via het infuus kan pijn bij refractaire pijnsyndromen verminderen.^[12]
5. Orale ketamine verlaagt amputatie pijnen.^[13][14][15] 
6. Langdurige orale therapie is effectief en veilig.^[16][17][18]
7. Ketamine in de vorm van topicale olie is effectief bij CRPS type 1.^[19]
8. Orale ketamine bleek effectief bij pijn na een beroerte, beschreven in een case report.^[20]
9. Een locale ketamine gel bleek effectief bij neuropathische pijnen ^[21]
10. Lollies met 25 mg ketamine zijn in ontwikkeling.^[22]
11. Ketamine oraal, intranasaal, transdermaal, rectaal en subcutaan verminderen alle neuropathische pijnen.^[23][24]

Ketamine INP-creme ontwikkeling binnen ons instituut

Een aantal jaar geleden hebben wij binnen ons instituut een magistrale creme op basis van racemisch ketamine 10% ontwikkeld. Deze creme hebben we inmiddels bij vele patienten met heftige neuropathische pijnen succesvol ingezet.^[25] Ten opzichte van de iontoforese is deze creme bijzonder kosteneffectief.

De biologische zinvolheid van deze creme hangt samen met het feit dat ook in de zogenaamde periferie, op de gemyeliniseerde en de ongemyeliniseerde zenuwvezels NMDA recptoren aanwezig zijn. Lokale injecties met antagonisten van deze receptoren verminderen de pijn. Tijdens ontstekingsprocessen nemen deze NMDA receptoren zelfs toe, en dit vorm een deel van de zogenaamde perifere sensitzatie. Maar het belangrijkst is de klinische steun voor de zinvolheid van ketamine, een NMDA antagonist n creme bij neuropathische pijn.

Ook klinisch onderzoek, hierboven besproken, laat zien dat ketamine creme zinvol is om in te zetten bij neuropathische pijn. Naast gevalsbeschrijvingen, o.a. uit ons instituut, zijn er tevens een behoorlijk aantal klinische studies uitgevoerd die de effectiviteit en de veiligheid van ketamine creme ondersteunen. Een deel van deze studies zijn dubbelblind en placebo gecontroleerd uitgevoerd.

We hebben onze ketamine creme ontwikkeld op basis van de uitgebreide literatuur over de effectiviteit en de veiligheid van ketamine als analgeticum, de werkzaamheid ervan als creme en de aanwezigheid van perifere receptoren voor ketamine in de huid. ^[26] De transdermale toedieningsvorm van ketamine werd ook door de International Association for the Study of Pain (IAFP) expliciet aangemerkt besproken als zinvolle toevoeging aan ons therapeutisch armamentarium, juist vanwege de aanwezigheid van deze perifere receptoren. Dit was de aanleiding voor de ontwikkeling van de transdermale ketamine patch, die eveneens getest is en gerapporteerd werd door de IAFP (IAFP newsletter clinical update 2007, XV, 3, june 2007).

Iontoforese met ketamine is niet werkzaam 

Anesthesiologen geven iontoforetisch ketamine als dagbehandeling, intramuraal, voor de prijs van ongeveer 3000 - 5000 Euro voor een cyclus van 10 behandelingen. Helaas is er voor deze interventie geen wetenschappelijke ondersteuning, integendeel.

Iontoforetisch linksdraaiende ketamine, S(+)-ketamine, bleek in een Nederlandse dubbelblinde studie getest te zijn bij 33 patienten met centrale neuropathische pijn, zonder meetbare verschillen in pijnstilling op de VAS-schaal tussen de groep die placebo kreeg en de twee groepen (50 mg en 75 mg) die S(+)-ketamine kregen via iontoforese.^[27] Iedere dag gedurende 5 dagen is iontoforese gegeven. De groep met 75 mg iontoforese had ten opzichte van de placebogroep wel op de secundaire eindpunten significant effect: verbetering van kwaliteit van leven en de gezondheidsstatus. Er is geen enkele andere studie op dit vlak gepubliceerd, zodat we mogen stellen dat vooralsnog iontoforese met S-ketamine geen pijnreductie lijkt te geven.

Daarom menen wij dat topicale, magistrale 10% ketamine creme een beter alternatief is, een alternatief dat ook goedkoper is, terwijl bovendien blijkt dat de creme duidelijk werkzaam is. Het verdere voordeel is voorts dat de patient elke dag creme kan appliceren, terwijl de iontoforetische behandeling de patient een hele dag kost. We geven nu enkele details over de veiligheid en de werkzaamheid van racemisch ketamine creme.

Ketamine creme bij chronisch regionaal pijn syndroom (CRPS)

Ketamine creme is inmiddels goed onderzocht en de effecten alsmede de veiligheid ervan zijn gedocumenteerd.

In een academische cross-over dubbelblinde studie met 20 CRPS patienten (chronisch regionaal pijn syndroom) bleek dat racemisch-ketamine creme 10% duidelijk beter effect had op de aanrakingspijn dan een placebocreme.^[28] In de afbeelding is te zien dat alleen op het pijnlijke ledemaat ketamine effect heeft, terwijl op het gezonde ledemaat geen biologische effecten meetbaar zijn.

Een uur na het aanbrengen van de creme, wanneer de topspiegel in het bloed verwacht werd, kon in het bloed geen ketamine, noch de metaboliet norketamine gevonden worden.

Verder is in een serie publicaties nog eens duidelijk geworden, dat ketamine creme significante pijnstilling veroorzaakt.^[29][21]

We hebben voor een racemisch mengsel van ketamine gekozen, en niet voor alleen de S-ketamine variant, omdat er in de literatuur eigenlijk nergens duidelijk bewezen is, dat de R variant de psychotrope problemen geheel verklaart, en aangezien beide enantiomeren vermoedelijk bijdragen aan de analgesie. Voorts blijkt uit de bovenstaande studie dat ketamine 10% creme geen aantoonbare bloedspiegels van ketamine en norketamine bewerkstelligt.

In een gevalsbeschrijving uit onze kliniek hebben we een patient met CRPS voorgesteld.^[31] Deze patient ondervond veel bijwerkingen van orale analgetische medicatie. Wij hebben hem naast amitriptyline 5% creme ook ketamine 10% creme en DMSO 50% creme voorgeschreven. Bij het toevoegen van elke nieuwe creme werd de pijn duidelijk steeds, stap voor stap minder, geheel in lijn met de moderne multimodale behandeling van chronische pijnen.

Gordelroospijn behandelen met ketamine creme

Gordelroospijn is een zeer vervelende pijn die ontstaat na een infectie en het opvlammen van herpes zoster. Ketamine creme werd geevalueerd bij 23 patienten met herpes zosterpijn.^[32] Duidelijke pijnvermindering was aanwezig bij 65% van de patienten. Wij zetten ook bij deze indicatie vaak ketamine creme in, soms ook met daarbij DMSO creme en amitriptyline creme.

Vermindering van overgevoeligheid bij hete peper

Ketamine blijkt ook de overgevoeligheid van capsaicine te doen verminderen.^[33] In een studie met 9 vrijwilligers werd eerst ketamine 5% op de huid aangebracht waarna capsaicine in de huid werd gespoten. De overgevoeligheid die de capscaine normaal veroorzaakt, was verminderd.

Concentratie van ketamine in creme van belang: dosis werkingscurve

Vermoedelijk is de optimale dosering om pijnstilling te bereiken 10%. Wij zien in ieder geval in onze kliniek daar goede resultaten mee, conform de bovenstaande literatuur.

Lagere doseringen zijn ook in studies getest, maar die hadden veelal een suboptimaal effect. Twee studies waarbij lage concentraties van ketamine 0,5% en 1% in combinatie met amitriptyline van 1% en 2% werden onderzocht, konden geen effectiviteit aantonen.^[34][35] In een andere dubbelblinde studie werden 208 patienten geincludeerd met neuropathische pijn na chemotherapie. De ene groep kreeg een combinatiegel van amitriptyline 4%, ketamine 2% en baclofen 1%, de andere groep kreeg een placebogel.^[36] Het bleek dat de combinatie enig effect had, vooral op de tintelende, krampende, schietende en brandende pijn. Echter een robuust effect was helaas niet aan te tonen omdat de concentratie van de onderdelen in de creme waarschijnlijk te laag was volgens de auteurs.

Een hogere concentratie ketamine van 2% en amitriptyline 4% had duidelijk wel een positief effect.^[37] Uit 250 patienten die deze creme hebben gebruikt werden 128 patienten geselecteerd die duidelijke pijnstillende effecten bemerkten. Deze patienten werden verdeeld over 3 groepen: ketamine 4% en amitriptyline 2%, ketamine 2% en amtriptyline 1% en placebo. Het bleek dat 30% pijnvermindering bij de groep met de hoogste dosering het meest voorkwam: 46% ten opzichte van 26% in de groep met de lagere dosering en 19% in de placebogroep. Uit deze studie blijkt tevens dat de concentratie een belangrijke rol speelt. Ook ketamine 2% met amitriptyline 1% had op de langere termijn een positief effect.^[38]

Boven de 4% begint vermoedelijk de klinische werkzaamheid van ketamine in creme.

Ook uit de volgende gevalsbeschrijving wordt duidelijk dat concentratie van ketamine belangrijk is voor het pijnstillend effect. Het ging om een patient met ernstige neuropathische pijnen door een nieuw medicijn, bortezomib. Deze bijwerkingen zijn moeilijk te behandelen, en alle normale medicatie tegen neuropathische pijn werkte niet. Alleen een gel met o.a. 10% ketamine bleek afdoende:

Treatment with a gel containing ketamine 5%, clonidine 0.5%, and gabapentin 6% was initiated by the Pain Service and applied below the ankles three times a day. Pain ratings improved immediately, with scores averaging 5/10. The percentage of ketamine in the gel was increased to 10%, with a further decrease in pain scores to 3/10. There was marked improvement in symptoms of tingling and allodynia.

The patient has been maintained on the ketamine 10% as part of the combination gel.^[39]

Uit deze beschreven studies blijkt een duidelijke dosiswerkingsrelatie: lage doses zijn ineffectief of weinig effectief en hogere doseringen zijn duidelijk pijnstillend.

Veiligheid van ketamine creme

Het blijkt dus dat 10% ketamine creme goed ingezet kan worden zonder noemenswaardige bijwerkingen en zonder dat ketamine in het bloed teruggevonden kan worden, en zonder hinderlijke bijwerkingen. Ook hogere doseringen geven geen ernstige bijwerkingen. In een studie met 55 patienten die aan neuropathische pijn leden, kregen deze een combinatiecreme van ketoprofen en ketamine. De ketamineconcentratie was tussen de 5% en 20%.

De patienten die een hogere concentratie ketamine smeerden, ondervonden meer pijnverlichting en konden ook de hoeveelheid opiaten verminderen. Alleen 2 patienten rapporteerden een fotosensitiviteit (huidreactie van de zon en de ingesmeerde huid) en 1 persoon rapporteerde lichte duizeligheid en verminderde concentratie.^[40]

Ratio van toediening combinatie analgetica via cremes

Wij werken, conform de multimodale therapie van neuropathische pijnen, met meerdere middelen in magistrale topicale cremes.

Bij cremes voegen we stap voor stap een stof uit een klasse van de analgetica toe. Meestal bestaan de combinaties uit cremes die ketamine (10%), amitriptyline (5% of 10%), gabapentine (10%) of baclofen (5%) bevatten.

We hebben voor die vier stoffen gekozen, omdat ze complementaire werkingsmechanismen hebben. Amitriptyline beinvloedt de noradrenaerge en serotonerge zenuwen, en werkt via de adenosine A receptor, baclofen is een GABA kanaal modulator, ketamine is een NMDA receptor antagonist, en gabapentine een calciumkanaal remmer.

Deze vier mechanismen spelen bij neuropathische pijn een rol in het ontstaan en de handhaving van de pijn. Voorts zijn er aanwijzingen dat ketamine ook de gliacellen tot rust kan brengen, via een additioneel mechanisme, het zogenaande c-Jun N-terminal kinase (JNK).^[41]

Samenvatting: ketamine creme is goedkoop en een werkzaam alternatief voor S-ketamine iontoforese

De magistrale ketamine 10% creme blijkt in Nederland een veel goedkoper alternatief dan de veel duurdere ketamine iontoforese, waarvan de werkzaamheid afwezig bleek te zijn.

Hier volgen twee voorbeelden van patienten uit onze kliniek:

en

Auteurs: D.J. Kopsky, arts en prof dr. J.M. Keppel Hesselink, arts-farmacoloog, oktober 2011

Revisie november 2011, revisie maart 2012, JMKH

Referenties

Gerelateerde artikelen