Instituut voor Neuropathische Pijn

Home > Behandelingen > Cremes > Fenytoine crème! We presenteren een nieuwe pijnstillende crème

Fenytoine crème! We presenteren een nieuwe pijnstillende crème

Fenytoine crème! Ons instituut heeft de laatste jaren hard gewerkt om een verbeterde pijnstillende crème te vinden, en dat is ons gelukt! Patienten herkennen blind de werking ervan ten opzichte van een placebo!

fenytoine molecuul 3D

Het drie dimensionale fenytoine molecuul dat in de creme in 5% en 10% verwerkt is

Fenytoine crème! Een crème op basis van de bijzondere en bekende stof fenytoine.

Sinds we deze fenytoine crème gebruiken, valt het op dat de pijnstilling nog sneller optreedt dan bij andere crèmes, en dat die vaak ook langer aanhoudt. Wij zijn de eerste artsen in de wereld die deze crème hebben bedacht en toegepast hebben met goed resultaat.

Inmiddels schrijven meer artsen het voor en patienten vragen regelmatig hoe de procedure is. Heel simpel de arts schrijft een fenytoine recept uit, zie afbeelding, en dan stuurt de patient het recept op naar de Service apotheek in Woerden.

In MEDISCH CONTACT 37 van 14 september 2017 schreef een van de artsen van ons instituut over deze uitvinding:

Wij hebben bijvoorbeeld gevonden dat het oeroude anti-epilepticum fenytoine in een creme gebracht de brandende pijn bij dunne vezel neuropathie binnen 10 tot 30 minuten na het opbrengen tenminste 50% vermindert bij de meeste patiënten. Dat bleek ook uit single-blind n=1 studies, en het boeiende is vooral ook dat patiënten zo snel responderen. Niemand in de wereld had gedacht dat deze stof, die in 1908 gesynthetiseerd is, na meer dan een eeuw een geheel nieuwe toepassing kan krijgen in een nieuwe formulering! 

We hopen dan ook dat veel patienten er baat bij zullen gaan vinden. Hoe uw arts u deze creme kan voorschrijven met verdere achtergronden, leest u onder de link. 

Ziekenhuis voorlichting over de cremes

Inmiddels worden veel van de cremes ook ingezet door specialisten en ziekenhuizen. Hier een link naar de brochure van het Westfries Gasthuis over onze cremes.

Voor speciale gevallen hebben we ook combinatie fenytoine crèmes gemaakt, waarbij fenytoine de werking van de andere crèmes versterkt. Vooral de fenytoine-baclofen creme is er een die we momenteel op het vizier hebben, maar ook fenytoine-ketamine en fenytoine-amitriptyline zijn het waard om verder in te zetten.

Er zijn inmiddels honderden artsen in Nederland die al eens een creme door ons instituut ontwikkeld ingezet hebben. We verwachten dat dit met deze nieuwe loot aan de stam alleen maar meer zullen gaan worden. In de wetenschappelijke wereld is er ook steeds meer interesse voor onze benadering, en verschijnen er meer en meer artikelen die laten zien hoe slim het is om pijn te behandelen via pijnstillende creme. Je hebt dan geen last van bijwerkingen en je werkt daar waar de pijn ontstaat!

 

 

Fenytoine crème stabiliseert de zenuwen

Fenytoine crème: 4 werkingsmechanismen

Fenytoine  crème is gebaseerd op een bijzondere zenuwstabliserende stof, die in het verleden heel veel als anti-epileptisch middel voorgeschreven werd. De stof brengt namelijk de zenuwen tot rust. [1][2][3] Daardoor heeft deze stof veel aandacht gekregen, met name omdat het een enorme verbetering was van eerdere behandelvormen met barbituraten. [4] Fenytoine crème stabiliseert zo de zenuwen, waardoor de pijnimpulsen afnemen, omdat het de natrium kanalen in die zenuwen op een positieve wijze beïnvloedt. [5] [2] Bij veel neuropathische pijnklachten werken die kanalen eigenlijk te goed, en fenytoine remt die overactiviteit.[7] Fenytoine komt dan ook weer volop in de schijnwerpers door onze nieuwe bevindingen dat het zo goed ingezet kan worden als pijnstillende crème.
Hieronder zullen we in meer detail de werkingsmechanismen van lokale fenytoine creme beschreven. In principe remt de stof calcium en natriumkanalen in overactieve zenuwen, beschermt het de zenuwen en vermindert het ontstekingen.

Vanaf 2015 research aan de crème

Wij hebben vanaf 2015 in ons laboratorium gewerkt aan deze stof, en later ook in de apotheek, samen met onze formulerings-apotheker. Daarbij moesten er een heel aantal problemen opgelost worden, o.a. hoe je de meest goed smeerbare en stabiele crème maakt, die niet alleen de pijn minder maakt, maar die ook goed is voor de huid, en makkelijk smeerbaar is. Het mooie is dat fenytoine ook ingezet wordt bij huidgenezing. [8] Recent is ook ontdekt dat fenytoine ook een duidelijke zenuwbeschermende werking heeft. [9][10][11][12] Zelfs hartritme stoornissen zijn met fenytoine te behandelen. [13] Fenytoine heeft dus de eigenschap om zeer vele weefsels tot rust te brengen. [14] Dat maakt de stof zo geschikt om via de weefsels van de huid pijn te verminderen. Dat was de reden dat we fenytoine uitgezocht hebben voor onze nieuwste pijnstillende crème.

Nu hebben we de fenytoine crème beschikbaar, en kunnen wij en andere artsen de crème voorschrijven. Daarmee hebben we nu een heel pallet aan pijnstillende crèmes, voor elke aandoening hebben we wel een voorkeurscrème.

Patienten behandelingen met fenytoine creme

We hebben inmiddels een groot scala van patienten behandeld met deze creme, en zien vrijwel steeds snel optredende pijnstillende effecten. We hebben de creme succesvol toe kunnen passen bij een veelheid van patenten met dunne vezel neuropathie (DNV), diabetes, CIAP, chemokuur geïnduceerde pijnen en bouwen momenteel een datapool op van deze ervaringen. Ook zijn er een aantal artikelen geschreven, die binnenkort in peer reviewed tijdschriften gaan verschijnen.
Het eerste artikel zal verschijnen in Journal of Pain Research en zal gaan over waarom het behandelen met lokale creme zo’n goed idee is.

Werkingsmechanisme van Fenytoine crème

Natrium kanalen

Er zijn 9 soorten natriumkanalen op celmembranen weten we anno 2016: Nav 1.1-1.9. Het zou kunnen zijn dat Nav 1.3, 1.5, 1.7, 1.8, and 1.9 het belangrijkst zijn bij overactieve pijnzenuwen. [15][16] En fenytoine werkt zelf goed op bijvoorbeeld het Nav 1.2 en het Nav 1.6 kanaal.[17][18][19][20] Hoogstwaarschijnlijk heeft fenytoine een rustgevend (of blokkerend) effect op vrijwel alle natrium kanalen. Fenytoine wordt niet voor niets door experts genoemd: ‘Phenytoin (PHT): an excellent sodium channel blocker’. [21]  Bij patienten met neuropathische pijn, zijn grotere concentraties van dt soort kanalen in de cellen van de huid en de zenuwen gevonden. Hoe meer pijn, hoe meer natrium kanalen in de huid gevonden werden. Fenytoine is een algemene natrium kanalen blokker.

Calcium kanalen

Daarnaast spelen ook calcium kanalen een rol, en ook deze kanalen kan fenytoine remmen. [22][23][24]Dat is vrij bijzonder, want vele nieuwere anti-epileptica doen dat niet. En het effect is behoorlijk sterk. Daarom wordt de stof wel een ‘Potent multi-channel blocker‘ genoemd.

De combinatie van remming van diverse natrium kanalen, als ook calcium kanalen in de overactieve huidelementen, de zenuwuiteinden en de keratinocyten, maakt begrijpelijk waarom fenytoine een goede keus is voor locale behandeling van neuropathische pijnen.

Andere receptoren

Ook een aantal andere receptoren bevinden zich in de huid, die door fenytoine tot rust gebracht kunnen worden, de N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptoren. [25] En tenslotte versterkt fenytoine de zenuw-rustbrengende werking van de lichaamseigen stof GABA. [26] Boeiend is dat zelfs hele lage concentraties fenytoine al een duidelijke werking kunnen hebben. Verder zijn er nog een aantal andere aangrijpingspunten die we hier niet bespreken.[27]

Bescherming van de zenuwen

Fenytoine heeft nog een ander, mogelijk heel belangrijk werkingsmechanisme, het beschermt de zenuwen tegen schade, en lijkt bovendien de regeneratie van de zenuwen te ondersteunen. Het was al lang bekend, dat de stof zenuw- en hartspiercellen kon beschermen tegen schade. De laatste jaren is ook bekend geworden, dat fenytoine een brede zenuwbeschermende werking heeft. Ook de dunne zenuwvezels die degenereren bij veel neuropathische aandoeningen lijken gesteund te worden in hun herstel door stoffen zoals fenytoine.
Daarmee heeft de stof 4 karakteristieken die de toepassing bij neuropathische pijnen zinvol maakt: blokkeren van natrium en calcium kanalen, remmen van ontstekingen en bevorderen van zenuwbescherming en regeneratie. Het moge blijken dat fenytoine met recht en nog steeds na 80 jaar, een bijzonder molecuul genoemd kan worden! (J.Dreyfuss, A Remarkable Medicine Has Been Overlooked, 1981).

13 December 2016, prof.dr. Jan MK Hesselink, Drs David Kopsky, 28-12-16, revisie JMKH

We publiceren al over onze ontdekkingen op het gebied van pijnbestrijding met locale cremes sinds 2010:

 

Referentie

[1] Chou MY1, Lee CY2, Liou HH3, Pan CY4. | Phenytoin attenuates the hyper-exciting neurotransmission in cultured embryonic cortical neurons. | Neuropharmacology. | 2014 Aug;83:54-61. doi: 10.1016/j.neuropharm.2014.03.012. Epub 2014 Apr 8.

[2] Uemura Y1, Fujita T2, Ohtsubo S2, Hirakawa N3, Sakaguchi Y3, Kumamoto E2. | Effects of various antiepileptics used to alleviate neuropathic pain on compound action potential in frog sciatic nerves: comparison with those of local anesthetics. | Biomed Res Int. | 2014;2014:540238. doi: 10.1155/2014/540238. Epub 2014 Feb 24.

[3] Colombo E1, Franceschetti S, Avanzini G, Mantegazza M. | Phenytoin inhibits the persistent sodium current in neocortical neurons by modifying its inactivation properties. | PLoS One. | 2013;8(1):e55329. doi: 10.1371/journal.pone.0055329. Epub 2013 Jan 29.

[4] Tarnawa I1, Bölcskei H, Kocsis P. | Blockers of voltage-gated sodium channels for the treatment of central nervous system diseases. | Recent Pat CNS Drug Discov. | 2007 Jan;2(1):57-78.

[5] Todorovic SM, Rastogi AJ, Jevtovic-Todorovic V. | Potent analgesic effects of anticonvulsants on peripheral thermal nociception in rats. | Br J Pharmacol. | 2003 Sep;140(2):255-60. Epub 2003 Aug 4.

[6] Uemura Y1, Fujita T2, Ohtsubo S2, Hirakawa N3, Sakaguchi Y3, Kumamoto E2. | Effects of various antiepileptics used to alleviate neuropathic pain on compound action potential in frog sciatic nerves: comparison with those of local anesthetics. | Biomed Res Int. | 2014;2014:540238. doi: 10.1155/2014/540238. Epub 2014 Feb 24.

[7] Jensen TS1. | Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence. | Eur J Pain. | 2002;6 Suppl A:61-8.

[8] Fonseka HF1, Ekanayake SM, Dissanayake M. | Two percent topical phenytoin sodium solution in treating pyoderma gangrenosum: a cohort study. | Int Wound J. | 2010 Dec;7(6):519-23. doi: 10.1111/j.1742-481X.2010.00725.x. Epub 2010 Aug 17.

[9] Raftopoulos R1, Hickman SJ2, Toosy A1, Sharrack B2, Mallik S1, Paling D3, Altmann DR4, Yiannakas MC5, Malladi P6, Sheridan R7, Sarrigiannis PG2, Hoggard N2, Koltzenburg M8, Gandini Wheeler-Kingshott CA5, Schmierer K9, Giovannoni G9, Miller DH1, Kapoor R10. | Phenytoin for neuroprotection in patients with acute optic neuritis: a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. | Lancet Neurol. | 2016 Mar;15(3):259-69. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00004-1. Epub 2016 Jan 26.

[10] Mountney A1, Shear DA, Potter B, Marcsisin SR, Sousa J, Melendez V, Tortella FC, Lu XC. | Ethosuximide and phenytoin dose-dependently attenuate acute nonconvulsive seizures after traumatic brain injury in rats. | J Neurotrauma. | 2013 Dec 1;30(23):1973-82. doi: 10.1089/neu.2013.3001. Epub 2013 Oct 18.

[11] Martinez-Lapiscina EH1, Andorra M2, Sanchez-Dalmau B3, Villoslada P4. | Phenytoin for neuroprotection. | Lancet Neurol. | 2016 Aug;15(9):901-2. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30093-X.

[12] Abdulmajeed WI, Ibrahim RB, Ishola AO, Balogun WG, Cobham AE, Amin A. | Amitriptyline and phenytoin prevents memory deficit in sciatic nerve ligation model of neuropathic pain. | J Basic Clin Physiol Pharmacol. | 2016 Mar;27(2):101-8. doi: 10.1515/jbcpp-2014-0052.

[13] Wijnberg ID1, Ververs FF. | Phenytoin sodium as a treatment for ventricular dysrhythmia in horses. | J Vet Intern Med. | 2004 May-Jun;18(3):350-3.

[14] Petty SJ1,2,3,4,5, Milligan CJ2, Todaro M1, Richards KL2, Kularathna PK6, Pagel CN6, French CR1,3,5, Hill-Yardin EL7, O'Brien TJ1,3,5, Wark JD5,8, Mackie EJ6, Petrou S2. | The antiepileptic medications carbamazepine and phenytoin inhibit native sodium currents in murine osteoblasts. | Epilepsia. | 2016 Sep;57(9):1398-405. doi: 10.1111/epi.13474. Epub 2016 Jul 21.

[15] Zhao F1,2, Li X3,4, Jin L5,6, Zhang F7, Inoue M8, Yu B9,10, Cao Z11,12. | Development of a Rapid Throughput Assay for Identification of hNav1.7 Antagonist Using Unique Efficacious Sodium Channel Agonist, Antillatoxin. | Mar Drugs. | 2016 Feb 16;14(2). pii: E36. doi: 10.3390/md14020036.

[16] Lenkowski PW1, Ko SH, Anderson JD, Brown ML, Patel MK. | Block of human NaV1.5 sodium channels by novel alpha-hydroxyphenylamide analogues of phenytoin. | Eur J Pharm Sci. | 2004 Apr;21(5):635-44.

[17] Boerma RS1, Braun KP2, van den Broek MP3, van Berkestijn FM2, Swinkels ME1, Hagebeuk EO4, Lindhout D1, van Kempen M1, Boon M5, Nicolai J6,7, de Kovel CG1, Brilstra EH1, Koeleman BP8. | Remarkable Phenytoin Sensitivity in 4 Children with SCN8A-related Epilepsy: A Molecular Neuropharmacological Approach. | Neurotherapeutics. | 2016 Jan;13(1):192-7. doi: 10.1007/s13311-015-0372-8.

[18] Aktas CC1, Zeybek ND2, Piskin AK3. | In vitro effects of phenytoin and DAPT on MDA-MB-231 breast cancer cells. | Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). | 2015 Sep;47(9):680-6. doi: 10.1093/abbs/gmv066. Epub 2015 Jul 22.

[19] Yang M1, Kozminski DJ, Wold LA, Modak R, Calhoun JD, Isom LL, Brackenbury WJ. | Therapeutic potential for phenytoin: targeting Na(v)1.5 sodium channels to reduce migration and invasion in metastatic breast cancer. | Breast Cancer Res Treat. | 2012 Jul;134(2):603-15. doi: 10.1007/s10549-012-2102-9. Epub 2012 Jun 8.

[20] Liu Y1, Beck EJ, Flores CM. | Validation of a patch clamp screening protocol that simultaneously measures compound activity in multiple states of the voltage-gated sodium channel Nav1.2. | Assay Drug Dev Technol. | 2011 Dec;9(6):628-34. doi: 10.1089/adt.2011.0375. Epub 2011 Jun 15.

[21] Shaheen U1, Akka J1, Hinore JS2, Girdhar A2, Bandaru S3, Sumithnath TG4, Nayarisseri A2, Munshi A5. | Computer aided identification of sodium channel blockers in the clinical treatment of epilepsy using molecular docking tools. | Bioinformation. | 2015 Mar 31;11(3):131-7. doi: 10.6026/97320630011131. eCollection 2015.

[22] Sitges M1, Chiu LM2, Reed RC3. | Effects of Levetiracetam, Carbamazepine, Phenytoin, Valproate, Lamotrigine, Oxcarbazepine, Topiramate, Vinpocetine and Sertraline on Presynaptic Hippocampal Na(+) and Ca(2+) Channels Permeability. | Neurochem Res. | 2016 Apr;41(4):758-69. doi: 10.1007/s11064-015-1749-0. Epub 2015 Nov 5.

[23] Streit AK1, Fan YN1, Masullo L1, Baines RA1. | Calcium Imaging of Neuronal Activity in Drosophila Can Identify Anticonvulsive Compounds. | PLoS One. | 2016 Feb 10;11(2):e0148461. doi: 10.1371/journal.pone.0148461. eCollection 2016.

[24] Patejdl R1, Leroux AC1, Noack T1. | Phenytoin inhibits contractions of rat gastrointestinal and portal vein smooth muscle by inhibiting calcium entry. | Neurogastroenterol Motil. | 2015 Oct;27(10):1453-65. doi: 10.1111/nmo.12645. Epub 2015 Aug 12.

[25] Farber NB1, Jiang XP, Heinkel C, Nemmers B. | Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity. | Mol Psychiatry. | 2002;7(7):726-33.

[26] Kammerer M1, Rassner MP, Freiman TM, Feuerstein TJ. | Effects of antiepileptic drugs on GABA release from rat and human neocortical synaptosomes. | Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. | 2011 Jul;384(1):47-57. doi: 10.1007/s00210-011-0636-8. Epub 2011 May 2.

[27] Handzlik J1, Bajda M, Zygmunt M, Maci?g D, Dyba?a M, Bednarski M, Filipek B, Malawska B, Kie?-Kononowicz K. | Antiarrhythmic properties of phenylpiperazine derivatives of phenytoin with ??-adrenoceptor affinities. | Bioorg Med Chem. | 2012 Apr 1;20(7):2290-303. doi: 10.1016/j.bmc.2012.02.009. Epub 2012 Feb 13.

Gerelateerde artikelen